2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队合作，在《Nature》期刊上发表了题为“脑全范围细胞类型特异性转录组特征与健康衰老”的研究文章。该研究为我们提供了一个详尽的单细胞RNA测序数据集，包含来自年轻与老年雌雄小鼠的脑细胞，约120万个高质量单细胞转录组数据，覆盖了前脑、中脑和后脑等多个区域。对这些细胞进行高分辨率聚类后，共识别出847个细胞簇，并揭示出至少14个主要以神经胶质细胞为主的年龄相关簇。在更广泛的细胞亚类和超类层面，研究人员发现了与年龄密切相关的基因表达特征，并列出了2449个独特的差异表达基因，涵盖多种神经元和非神经元细胞类型。研究还指出，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的核心区域。

此项研究围绕衰老这一普遍而复杂的生物学过程展开，探讨了机体各系统逐渐退化、细胞增殖与修复能力下降、组织和器官功能减弱等现象。衰老不仅是生理现象，同时也是各种疾病的重要风险因素，如心血管疾病、糖尿病及神经退行性疾病等。大脑作为人体最复杂且关键的器官之一，在衰老过程中亦无法避免地受到影响。随着年龄增长，大脑的结构与功能发生显著变化，特别是认知能力下降，这使得研究大脑衰老的生物学机制成为一个重要课题，这将有助于揭示认知衰退的根本原因，并为延缓衰老和改善认知功能寻找潜在的干预方向。人生就是博-尊龙凯时。

研究人员采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）方法，对多个主要大脑区域进行了详尽分析，分析对象涵盖2个月大的年轻小鼠和18个月大的老年小鼠。这些区域总共覆盖了小鼠大脑约35%的体积，形成了当前发布的覆盖率最高的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集。该数据集经过质量控制后，包含约120万个单细胞转录组，使用Allen脑细胞-全鼠脑图谱（ABC-WMB atlas）进行注释。研究人员鉴别了172个独特的转录组亚类，进一步细分为434个超类型和847个细胞簇，并对与年龄相关的基因表达变化进行检测。同时，他们还生成了空间转录组数据集，以确认特定感兴趣区域（ROI）中的细胞类型特异性变化。

研究发现了一些支持大脑衰老的典型特征，同时确认了老年小鼠大脑中特定细胞类型对于这些特征的重大贡献。这些特征包括：1）干细胞耗竭，表现为成体神经发生区域中未成熟神经元（IMN）及某些星形胶质细胞群体的减少；2）免疫反应与炎症增强，表现为随着年龄增长而增加的促炎性小胶质细胞簇，以及在各种非神经元和神经元类型中基因表达的增加；3）神经元网络结构与活动的恶化，表现为新髓鞘形成减少，原因是未成熟少突胶质细胞群体的耗竭以及成熟少突胶质细胞（MOL）中基因表达的改变；4）下丘脑第三脑室（V3）周围细胞、室管膜细胞和神经元中观察到与神经元和免疫功能相关的基因表达变化，导致营养信号和能量稳态的失衡。

研究强调了营养感知失调与能量稳态逐渐丧失在衰老和长寿研究中的重要性。另外，热量限制和间歇性禁食被证明能够延缓衰老相关的结构和功能衰退，并延长多个动物的寿命。V3周围细胞类型的基因表达变化，包括伸长细胞、Agrp+神经元、Crh+神经元等，是与年龄相关的主要变化，这些细胞在整合身体其他部分的营养与激素信号中发挥着重要作用。人生就是博-尊龙凯时。

研究数据还显示，随着年龄增长，V3周围的Lepr+/Glp1r+神经元及Avp+/Oxt+神经元是唯一随年龄增加而MHC抗原呈递活性增强的神经元类型，这些通路主要与免疫细胞相关。同时，伸长细胞和室管膜细胞等非免疫非神经元细胞的MHC活性也有所增加。结合最近对GLP1抗炎特性的研究，结果表明，炎症与饱腹感之间可能存在显著且具治疗意义的相互作用，进而导致与衰老相关的大脑适应障碍表型。

通过单细胞方法，研究人员发现了多种神经元及非神经元细胞类型中，随着年龄的增加，基因表达变化强烈而显著，这证明了这一方法在揭示控制衰老等复杂系统表型机制方面的有效性与必要性。为了将这些基因表达变化与衰老过程中动物大脑的生理与功能变化相结合，仍需进行大量实验验证。该研究的结果和见解将为神经科学与衰老研究提供重要的基础资源，促进对大脑与身体中与年龄相关的表型以及衰老与疾病之间相互作用的深入研究，人生就是博-尊龙凯时。